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我校第十届中法联合培养博士生田梅璘与法方导师发表研究新成果

光感非天然氨\基酸揭示神经膜受体NMDA不同抑制剂的抑制机理


发布时间:2016-12-22


  Nature子刊Scientific Reports杂志于107日在线发表了由华东师范大学博士生和巴黎高等师范学校指导老师合作的学术论文。该论文的两个作者分别为:华东师大第十届中法联合培养研究生项目博士研究生(2013级)田梅璘同学(第一作者);巴黎第六大学(曾就职巴黎高师生物研究所)的叶世欣博士(通讯作者)。我校生命科学学院为第一作者单位。该研究通过利用遗传密码子扩充技术手段,将光敏非天然氨基酸定点插入到神经受体(NMDA受体)中,首次揭示了NMDA受体两种抑制剂的不同抑制机理,为神经膜受体相关研究和寻找受体靶点药物提供了新的研究手段。



研究成果在Nature子刊Scientific Reports杂志上发表


  在拓展遗传密码技术中,一个很广阔的应用前景是利用光敏非天然氨基酸整合到蛋白质中,从而实现光调节蛋白质的活性。相较于起目前最流行的光遗传技术中使用的感光离子通道(channelrhodopsin),这种方法可以特异的定点的改造任何蛋白质。

  NMDA受体作为一种配体门控离子通道,广泛表达于中枢神经系统,负责快速兴奋性突触传递以及与学习记忆相关的突触可塑性,在神经科学研究中备受关注。近十年来的研究表明一类小分子(allosteric modulators)可以特异性的调节NMDA受体活性,从而确立了NMDAR受体在神经疾病治疗中(如老年痴呆症、抑郁症、精神分裂症等)成为药物靶点的重要意义。这篇论文利用了近两年来所公布的NMDA  GluN2B亚型全长受体的高分辨晶体结构,对受体中的一个N端的功能域进行了非天然氨基酸定点扫描,在指定位点上逐一加入p-azido-L-phenylalanine

  结果出人意料的发现了在紫外光照下通道活性增强的感光受体。同时,进一步利用这个受体的光感性能,对两种已知特异性抑制剂Zn2+(脑内源抑制剂)和ifenprodil(人工合成抑制剂)的抑制机理进行分析。进而发现这两种抑制剂采用截然不同的分子结构路径来抑制受体活性。这项发现推翻了以往人们认为的两种抑制剂具有相同作用机理的理解,对研发NMDA受体亚型特异性的药物开发和药学机理研究提供了新的思路和试验方法。本项工作基于另一项中法联合项目的研究基础之上(其工作由第六届中法联合培养研究生项目博士研究生竺淑佳为第一作者,2014年发表在PNAS杂志上),首次实现了从发现新光敏受体到利用其光感效应揭示药物机理的全过程。

 本研究工作得到了国家留学基金委、法国ANR-JCJC以及国家自然科学基金海外合作项目的经费支持。


NMDAGluN2B受体AzF插入点及其光感激活态效应

田梅璘同学(右)与法方导师叶世欣博士合影


  田梅璘,第一作者,硕士期间师从华东师大生命科学学院袁崇刚教授,以帕金森脑片模型的建立与评价为课题,进入中法联合培养研究生项目。2013年,田梅璘获得CSC国家留学基金委资助在巴黎高等师范学校生物系开展博士联合培养阶段的研究工作。除本项工作外,田梅璘还参与构建具备遗传密码子扩充能力的转基因小鼠合斑马鱼的工作,发表在Cell Research上,为第四作者。

  叶世欣ShixinYe-Lehmann, 通讯作者,法国国家健康与医学研究院终身研究员,课题组组长。1998年本科毕业于北京大学化学系获得学士学位,2004年获得宾夕法尼亚大学博士学位,2004-2011年期间先后在洛克菲勒大学以及巴黎高等师范学校从事博士后研究工作,2011年获得法国国家健康与医学研究院终身研究员,继续受聘于巴黎高等师范学校,2015年受聘于巴黎第六大学巴黎索邦生物研究所计算和定量生物学实验室并担任课题组组长。研究方向主要是利用光感非天然氨基酸调控神经受体蛋白。近年来,以第一作者或者通讯作者在NatureNature Chemical BiologyPNAS 等国际著名杂志上发表多篇重要研究论文。

  近几年,通过华东师大中法联合培养研究生项目,她积极努力促成了华东师大多个实验室与法国国家实验室之间的合作与交流。其与华东师大生命科学学院李大力研究员合作的最新研究成果刚刚发表在国际顶级杂志Cell Research上。此外,她与华东师大生命科学学院袁崇刚教授联合申请获批国家自然科学基金海外及港澳学者合作研究基金一项。

  袁崇刚,华东师范大学生命科学学院教授,博士生导师,中法联合培养研究生项目中方导师,脑功能基因组学教育部重点实验室任神经退行性病变的病因机制研究课题组组长。多年来积极参与华东师大中法联合培养研究生项目,先后任四位中法项目博士生中方导师,与巴黎高师、里昂高师多个实验室建立了合作联系。




图文、来源|生命科学学院 主页题图|陈宇庭 Teddy Grand 编辑吕安琪

  



作者: | 信息来源:新闻网 | 浏览次数:652

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